Dziesięć lat po wydarzeniach w Raccoon City prezydent Stanów Zjednoczonych postanawia ujawnić prawdę, myśląc, że uda mu się powstrzymać odradzającą się działalność bioterrorystów. Po stronie prezydenta staje ocalały z Raccoon City Leon S. Kennedy. Jednak bioterroryści atakują konferencję prasową i Leon jest świadkiem, jak prezydent zamienia się w zombie. Zmusza to Leona do podjęcia najtrudniejszej jak dotąd decyzji.

W tym samym czasie Chris Redfield, członek BSAA, staje w obliczu kolejnego ataku bioterrorystycznego w Chinach. Żaden z krajów nie zostaje oszczędzony. Nie mając już żadnej nadziei, cały świat jednoczy się w obawie przed tymi atakami.

RESIDENT EVIL 6 oferuje kolejne przerażające i dramatyczne doświadczenie pełne akcji i strachu o przetrwanie. Po raz pierwszy we franczyzie, bohaterowie Leon i Chris łączą się ponownie. Razem muszą stawić czoła temu szalonemu horrorowi. Towarzyszyć im będą nowe postacie, z których każda walczy z własnej pozycji przeciwko tej pladze, która całkowicie przybrała skalę globalną.